O PODER DA CURCUMINA NA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS
O Açafrão da Índia, “Turmeric” ou “Cúrcuma” (Curcuma longa Linn.) é uma planta da família do gengibre (Zingiberaceae) sendo a raiz a parte mais utilizada na culinária e na medicina. No Brasil, principalmente em Minas Gerais e Goiás, é conhecida como Açafrão da Terra, Açafroa ou Gengibre Amarelo. É no rizoma da Curcuma longa que está o componente mais ativo da planta, a curcumina presente em 2 a 5% deste delicioso tempero. A curcumina, isolada pela primeira vez por Vogel, em 1842, é um pó insolúvel na água e no éter, mas solúvel no etanol e no DMSO. A sua estrutura foi descrita por Lampe e Milobedeska em 1910 e quimicamente é um diferoilmetano com a fórmula C21H20O6 e peso molecular 368,4.
Mas então chega de conversa técnica e vamos ao motivo pelo qual resolvi escrever sobre esta poderosa substância.Antes de começar a escrever, deixem-me só lembrar àqueles que já começam pensando em ser ou não científico, que falar sobre Antioxidantes já foi tema de prêmio Nobel de Medicina. Quer algo mais científico do que um prêmio Nobel?
Vocês sabem que infelizmente a medicina moderna se tornou refém da indústria farmacêutica, então dificilmente teria olhos para qualquer substância barata e disponível a todos sem patentes laboratoriais. Entretanto a pressão vem sendo tanta, que não há mais como “barrar” os estudos científicos independentes. Isto acontece porque a medicina convencional não está conseguindo vencer a guerra contra câncer, doenças cardiovasculares e etc., mesmo lançando mão de teorias e mais teorias a respeito, drogas modernas e tecnologia avançada.A Curcumina é muito consumida na Índia, cerca de 100 mg/dia por habitante, como tempero. E coincidentemente indianos têm baixíssimos índices de câncer. Entretanto, estudos demonstraram que aqueles indianos que modificaram suas dietas e deixaram de utilizar esta substância em seu dia a dia, passaram a apresentar maior incidência de câncer, principalmente aqueles que passaram a viver nos Estados Unidos e seus descendentes. Mas porque então uma “medicação natural” como esta nunca foi estudada ou não chegou com esta informação a você, já que é utilizada há mais de 6 mil anos pela medicina Ayuverdica para tratar desordens biliares, anorexia, tosse, feridas em diabéticos, alterações hepáticas, reumatismo, sinusite, entre outras afecções, ou seja, com tempo “imbatível” de utilização e sucesso terapêutico? Simples de responder: Primeiramente ela é sim estudada e em uma rápida busca, encontrei mais de 2300 referências no Medline (maior site de busca de trabalhos científicos na área médica) sobre a atividade biológica da curcumina. Se buscarmos então no “Google Acadêmico” (www.schoolar.google.com.br), encontramos mais de 61 mil estudos, ou seja, estudos existem e não são poucos, o que falta é realmente interesse e tempo de profissionais de saúde! Não é mais fácil receber um representante da indústria farmacêutica cheio de amostras grátis e passar a receitar medicamentos? Pior ainda, recebendo informações destas novidades de pessoas treinadas unicamente para vendê-los, sem compreenderem absolutamente nada sobre a fisiologia do corpo humano? Pois bem, fazendo um breve resumo dos efeitos comprovados da Cúrcuma sobre o corpo humano, listo abaixo:
1) Anticâncer
2) Aumenta o efeito da quimioterapia nas situações de resistência a múltiplas drogas
3) Antiaterosclerótico
4) Anti-inflamatório
5) Reduz o colesterol
6) Diminui a oxidação da LDL
7) Inibe a agregação das plaquetas
8) Diminui o tamanho da trombose no infarto do miocárdio
9) Diabetes tipo II: hipoglicemiante, diminui os níveis de hemoglobina glicosilada e diminui a microalbuminúria
10) Esclerose Múltipla: diminui as crises de exacerbação
11) Alzheimer: retarda o processo degenerativo
12) Fibrose cística: corrige alguns defeitos
13) Doenças inflamatórias dos olhos: uveíte anterior crônica, pseudotumor orbital idiopático
14) Diminui as dores na artrite reumatoide
15) Efeito nas doenças de pele: psoríase e dermatites
16) Efeito na esclerodermia
17) Estimula regeneração muscular
18) Melhora a regeneração das feridas
19) Ajuda a cicatrizar escaras
20) Protege o fígado e rins de lesões tóxicas
21) Aumenta a secreção biliar
22) Diminui a formação de cálculo biliar
23) Efeito nas doenças inflamatórias de intestino
24) Protege contra a formação de catarata
25) Protege o pulmão da fibrose
26) Inibe a replicação do HIV
27) Inibe a reprodução das leishmanias
Aconselho que “usem e abusem” deste nutriente em sua dieta, pois estudos já demonstraram que podemos ingerir até 8 g/dia sem efeitos colaterais. E digo mais, para os apreciadores da Pimenta do Reino, saibam que a adição da mesma à Curcumina aumenta a sua biodisponibilidade celular, que sozinha é muito baixa, devido à rápida glucoronidação hepática e intestinal. A adição de pimenta do reino (Piper nigra) aumenta em 2000% a biodisponibilidade do princípio ativo. Na Índia o povo adora açafrão e pimenta. E a medicina moderna negou tudo que aconteceu antes das drogas farmacêuticas, simplesmente ignorando estas sabedorias milenares né…Para aqueles que não gostam do molho curry ou que não conseguem adequá-lo em suas dietas, existe a possibilidade também do uso em cápsulas manipuladas, como faço. Doses são prescritas conforme cada individualidade, então desculpem-me, mas não poderei responder estas dúvidas pessoais. Mas saibam que os estudos comprovaram que o uso DIÁRIO é que tem efeito protetor, não só o uso eventual ok? Vocês sabem da problemática que enfrentamos na estreita relação das indústrias farmacêuticas e a medicina, pois vivo falando sobre isto, não é mesmo? Pois é, saibam então que eles estão buscando de todas as formas, desenvolver substâncias análogas da Curcumina, porém modificadas bioquimicamente para que possam ser patenteadas e assim vendidas por 17 anos por aquela que produzir exclusivamente. Ou seja, enquanto isto não ocorrer, a informação não irá também chegar ao profissional de saúde, muito menos à população. Portanto, espero que me ajudem a divulgar isto, buscando quebrar esta condição corrupta e prejudicial imposta pela indústria da doença. Quero lembrar novamente que não sou homeopata, sou médico alopata, que faz de sua prática médica 80% do tempo voltada para cirurgias plásticas e que por este motivo utilizo medicamentos sim, mas sou uma pessoa que acredita em medicina honesta e que ajuda, funciona, independente da forma com que é feita, portanto quando medicamentos são necessários devemos utilizá-los, porém quando existem outras formas melhores, não podemos nos cegar pelo simples desconhecimento. Ou estudamos (que é nossa obrigação) e falamos sobre aquilo que conhecemos, ou não temos o direito de emitir opinião sobre aquilo que desconhecemos.
Nas palavras de Bharat Aggarwal e Shishir Shishodia (grandes estudiosos da Cúrcuma e seus efeitos no ser humano): “Vamos fazer uma viagem para nossas “RAIZES” antigas para explorar as “RAIZES” da Curcuma longa”.
Amigos, para aqueles que não são da área médica indico que parem por aqui a leitura, pois a partir do próximo parágrafo serei mais técnico para demonstrar cientificamente os meios pelos quais este poderoso antioxidante age inclusive como anti-câncer, uma vez que o ceticismo médico sobre o desconhecido é imperativo e mesmo que eu forneça uma série de referências bibliográficas ao final do post, a maioria deverá ouvir falar a respeito e dizer que faltam estudos científicos e etc…Aos colegas profissionais de saúde:
Efeitos da Curcumina no Câncer
A curcumina possui uma série de efeitos na prevenção e no tratamento do câncer. É o fitoquímico que inibe o maior número de vias de sinalização, transdução e transcrição que conhecemos e por esse motivo possui potente efeito no câncer como antiproliferativo, apoptótico, antiangiogênico e antimetastático.
Efeitos da Curcumina no Câncer in vitro.
A curcumina suprime a proliferação de vários tipos de células tumorais in vitro: carcinoma de mama, carcinoma de cólon, carcinoma de próstata, carcinoma basocelular, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia de células T e linfoma de células B. A curcumina interfere na proliferação celular maligna de várias maneiras: inibe os efeitos dos fatores de crescimento tumoral, inibe proteínas envolvidas no ciclo celular e inibe a ornitina decarboxilase (ODC).
A apoptose é um modo discreto das células morrerem sem fazer alarde, digo inflamação. Provocar apoptose em paciente com câncer grau IV não faz piorar o seu estado geral já tão comprometido. A curcumina é capaz de induzir apoptose nas células malignas por mecanismos dependentes ou não dependentes da mitocôndria.
No mecanismo mitocondrial, o que acontece em grande número de células, a curcumina ativa sequencialmente a caspase 8, a diminuição do potencial transmembrana mitocondrial, a abertura dos poros de transição, a liberação de citocromo-c, a ativação da caspase -9, a ativação da caspase-3, a clivagem do PARP e finalmente a fragmentação do DNA e apoptose.
Nos mecanismos não mitocondriais a apoptose acontece por:
1) Diminuir a produção de proteínas antiapoptóticas bcl-2 e bcl-x
2) Induzir a proteína bax através da p53, provocando apoptose no câncer de mama
3) Induzir a proteína p53 mediadora da apoptose no câncer de cólon
4) Aumentar a oxidação intracelular por aumento da geração de radicais livres com a diminuição do GSH intracelular.
5) Inibir PTK e PKC
Mecanismos de Ação da Curcumina nas Vias de Sinalização das Células Malignas:
1) Inibe a Via Fator de Crescimento
1) Inibe a atividade da proteína tirosina kinase (PTK) do receptor EGF
2) Inibe a fosforilação da tirosina provocada pelo receptor EGF
3) Inibe a atividade kinase intrínseca do receptor EGF
2) Inibe a Via MAPK – “mitogen – activated protein kinases
1) Inibe a via de sinalização c-Jun Nterminal kinase (JNK)
2) Inibe a ativação da IL-1 sobre a MAP kinase
3) Diminui a expressão do gene MMP
3) Suprime a transcrição do fator de transcrição early growth response-1 (Egr-1)
4) Diminui a expressão de receptores andrógenos e a sua transativação
5) Inibe a Via da Proteína Kinase – serina/treonina proteína kinases
1) Inibe a proteína kinase C (PKC)
2) Inibe a proteína kinase A (PKA)
3) Inibe a fosforilase kinase (PhK)
4) Inibe a autofosforilação-ativada pela proteína kinase (AK)
5) Inibe a proteína kinase dependente do AMP-cíclico
6) Inibe a Via AP-1 (Ativador da Proteína-1)
1) Inibe a expressão dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA (agente promotor de tumor)
2) Inibe a expressão das proteínas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e TPA
3) Inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1
4) Inibe a ativação do AP-1 induzida por TPA
5) Inibe a liberação do AP-1
6) Inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1
7) Diminui a expressão do gene MMP
Inibe a Via NF-kappa B
1) Suprime a ativação da transcrição do NF-kappa B no núcleo
2) Inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B
3) Inibe a ativação do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de tumor)
4) Inibe a ativação do NF-kappa B induzida por quimioterápicos
5) Inibe a produção e a liberação de TNF
6) Inibe a produção de citocinas inflamatórias pelos monócitos do sangue e macrófagos alveolares
7) Regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias
8) Inibe a atividade da Ikappa B kinase, que é ativador do NF-kappa B
9) Inibe a resposta angiogênica induzida pelo MMP-9 (matrix metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor)
10) Diminui a expressão do gene MMP
11) Reduz a expressão do gene fator tissular endotelial
12) Inibe a transcrição e a expressão da COX2
13) Inibe a expressão da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e diminui a produção de ácido nítrico
14) Induz a expressão do gene p21
1) Suprime a ciclin dependente de kinase (CDK), a ciclin D1, inibindo ciclo celular
1) Outros
1) Inibe a atividade da fosfolipase D em mamíferos
2) Inibe a Ca-ATPase do retículo sarcoplásmico
3) Aumenta a velocidade de acúmulo intracelular de cálcio iônico
4) Inibe a atividade e a expressão da LOX e COX
5) Induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST)
6) Modula a atividade do citocromo P450
7) Modula a P-glicoproteína e induz sensibilidade aos quimioterápicos
8) Estimula a expressão das proteínas de estresse
9) Inibe a proteína farnesil transferase (FPTase)
10) Suprime moléculas de adesão, suprimindo metástases
11) Suprime a formação de citocinas inflamatórias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas
12) Inibe a atividade da telomerase
Inibição da Inflamação pela Curcumina
A inflamação está implicada na carcinogênese e a curcumina é um potente agente anti-inflamatório. Joe, em 1997, mostrou que 10 micromoles de curcumina inibem em 82% a incorporação de ácido araquidonico na membrana citoplasmática de macrófagos do peritônio do rato. Também inibe em 45% a incorporação de prostaglandina E2 e 61% de leucotriene B4 ao lado de aumentar em 40% a secreção de 6-ceto PGF1a.
A curcumina inibe a secreção de colagenase, elastase e hialuronidade, ao lado de inibir vários tipos de fosfolipases: fosfolipase D, fosfolipase A2 e fosfolipase C. A curcumina inibe vários fatores inflamatórios como o NF-kappa B e AP-1 e também reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias como o TNF, IL1beta e IL-8.
A Curcumina Inibe a “farnesil protein transferase” – FPTase
As proteínas Ras devem ser isopreniladas para apresentarem atividade biológica: proliferação celular maligna. O farnesil pirofosfato é um intermediário da via mevalonato e doa seu radical isoprenil ativando o oncogene ras. Chen em 1997 mostrou que a curcumina inibe a FPTase, o que impede a farnelização da proteína Ras p21 e consequentemente impede o seu efeito proliferativo.
A Curcumina Inibe a Atividade da Telomerase
A ativação da telomerase é uma etapa crucial da proliferação celular e a curcumina é um potente inibidor da ativação da telomerase. A melatonina e a epigalatocatequina-3-galato também inibe a telomerase. A atividade da telomerase nas células MCF-7 do câncer de mama humano é 7 vezes maior do que nas células mamárias correspondentes não malignas. A curcumina na concentração de somente 100 micromoles inibe em 93,5% a atividade da telomerase nestas células malignas (Ramachandran-2002). Esta inibição é devido à diminuição da expressão do hTERT (“human telomerase reverse transcriptase”), sem interferência do c-myc. É possível que a diminuição da expressão do hTERT seja mediada pela supressão do NF-kappaB provocada pela curcumina.
Efeitos da Curcumina no Câncer “in vivo”
I- Animais
A- Farmacocinética
Quando a curcumina é administrada na dose de 1 g/Kg em ratos, por via oral, cerca de 75% aparecem nas fezes e praticamente nada é excretado pela urina (WAHLSTROM, 1978). Dosagens no sangue e bile mostram que a curcumina é rapidamente metabolizada. De fato, em suspensão de hepatócitos 90% da curcumina é metabolizada em apenas 30 minutos. Doses de 5 g/Kg não provocaram efeitos colaterais em ratos.
Foi administrado em ratos, por via oral, 400 mg de curcumina e verificou-se que cerca de 60% da droga era absorvida pelo intestino. Em 24 horas, 38% da dose administrada estavam presentes no ceco e intestino grosso A forma encontrada na urina foi conjugada com glucoronídeos ou sulfatos. Encontrou-se somente traços de curcumina na veia porta, fígado e rins e nada no sangue do coração em 15 minutos a 24 horas após a administração (RAVINDRANATH, 1980).
Outros autores mostraram que a absorção da curcumina variou de 60 a 66%, independentemente da quantidade ingerida. Todos estes estudos mostram que a curcumina é razoavelmente absorvida e rapidamente metabolizada e excretada.
B- Carcinogênese experimental
Vários estudos indicam que a curcumina é um potente agente quimiopreventivo, agindo tanto na iniciação, como na promoção de vários tipos de tumores: mama, cavidade oral, estômago, esôfago, intestino, cólon, pulmão e fígado (LU, 1993-1994, et al.) Busquets, em 2001, mostrou que a administração de curcumina por seis dias consecutivos em ratos com caquexia devido ao hepatoma de Yoshida apresentaram redução de 31% do tamanho do tumor hepático.
No câncer de próstata humano refratário à hormonioterapia e implantado no camundongo a curcumina reduziu marcantemente a proliferação celular e aumentou drasticamente a apoptose. Juntamente promoveu significante diminuição da neoangiogênese (DORAI, 2001). Este trabalho mostra que a curcumina pode ser útil no tratamento do câncer de próstata humano no estado hormônio-refratário.
Nas metástases de pulmão de melanoma de camundongo a curcumina reduz significantemente o volume tumoral pulmonar, cerca de 90% de redução, e com aumento de 144% na sobrevida (MENON, 1995). A explicação é que a curcumina inibe as metaloproteinases responsáveis pela degradação da substância amorfa intersticial o que dificulta a invasão tumoral.II- Seres Humanos
A- Farmacocinética
Estudos em animais mostraram que a curcumina é rapidamente metabolizada no fígado e na parede intestinal, o que provoca a baixa biodisponibilidade celular da substância. Shoba, em 1998, conhecedor do fato que os indianos apreciam no seu cardápio diário o uso como tempero da cúrcuma com muita pimenta, resolveu estudar o efeito da piperine extraída da pimenta negra (Piper nigra L) ou da pimenta longa (Piper longum L) sobre a biodisponibilidade da curcumina. A piperina é a amida do ácido piperínico com o azinane (piperidina).
A piperina presente em 5% da Piper nigra e 6% da Piper longum aumenta a biodisponibilidade de várias drogas por inibição da glucoronidação no fígado e intestino delgado. O grande pesquisador, Guido Shoba, revelou ao mundo algo de interesse prático e de suma importância. Quando a curcumina é administrada sozinha a ratos, na dose de 2 g/kg, a concentração sérica aumenta moderadamente em 4 horas de observação. A administração concomitante de 20 mg/Kg de piperine aumenta a concentração sérica e diminui a excreção renal no curto período de 1 a 2 horas, o que faz aumentar a biodisponibilidade celular da curcumina em 154%.
Em humanos após a ingestão de 2g de curcumina sozinha (4 cápsulas de 500mg), os níveis séricos foram muito baixos ou até indetectáveis. A administração concomitante de 20 mg de piperine provocou grande aumento da concentração sérica da curcumina em 45 minutos a 1 hora após ingestão, o que representa aumento de 2000% na biodisponibilidade celular da curcumina. Não houve efeitos colaterais. A piperina na dose empregada em voluntários normais inibe a glucoronidação hepática e intestinal, o que provoca o aumento da biodisponibilidade da curcumina nas células do organismo. Devemos nos lembrar que as drogas metabolizadas por glucoronidação também vão experimentar aumento da biodisponibilidade, como o propranolol e a teofilina (Bano-1991). Pelo fato da biodisponibilidade da curcumina ser baixa estudou-se os efeitos dos seus principais metabólitos, o hexa-hidrocurcumina, o hexa-hidrocurcuminol e o sulfato de curcumina e constatou-se que eles também possuem efeitos semelhantes à cucurmina, embora menos pronunciados.
1) Estudos Clínicos B1- Fase Clínica I
Sharma, em 2001, investigou a farmacocinética da curcumina na dose escalonada entre 440 e 2200 mg/Kg de extratos de Cúrcuma, correspondendo a 36 a 180 mg de curcumina em 15 pacientes com câncer colorretal avançado e refratário ao tratamento convencional. Em quatro meses de tratamento o uso oral da Cúrcuma foi bem tolerado e não houve toxicidade na dosagem máxima. O número de leucócitos permaneceu estável. A curcumina ou seus metabólitos não foram detectados no sangue ou na urina. As imagens revelaram estabilização da doença em cinco pacientes no período de dois a quatro meses de tratamento.
O trabalho foi feito em 2001 e o autor perdeu a oportunidade de mostrar o real valor da curcumina, pois não aumentou a sua biodisponibilidade com a Piper nigra.
B2- Fase Clínica II
Cheng, em 2001, em pacientes com câncer de alto risco observou que a curcumina na dose de 8 g/dia durante três meses foi bem tolerada pelos 25 pacientes incluídos no estudo. Além de 8g ao dia o volume administrado não foi tolerado pela maioria dos pacientes. A concentração sérica atingiu o pico máximo em 1 a 2 horas e gradualmente caiu nas próximas 12 horas. O pico sérico após ingerir 4g, 6g e 8g de curcumina foi respectivamente: 0.51 +/-0.11 micromol; 0.63 +/-0.06 micromol e saltou para 1,77 +/-1.87 micromol.
Notar que o autor não usou piperina. Paciência, estamos na Fase II. Será que vai haver Fase III? Creio que não, pois se trata de droga não patenteável. A curcumina tem mostrado atividade quimiopreventiva em vários modelos carcinogênicos, nos quais ela inibe a COX2 em nível de transcrição. A COX2 está implicada em vários tipos de cânceres humanos.
Plummer, em 2001, em 15 pacientes com câncer colorretal avançado, observou que a ingestão do extrato de Cúrcuma provocou inibição da formação do PGE2 de uma forma dosedependente, entretanto, sem diferença significante comparado com o valor pré-tratamento. Notar que o autor não utilizou piperina.
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